100年夏季專欄: 染色體異常疾病的臨床表徵及行為模式

`一.Introduction

近代遺傳醫學，早自50年代即已陸續開始發展。70年代「基因工程」揭開了生物基因的神秘面紗；80年代由於分子生物與臨床遺傳學的結合，不僅開闢了人類致病基因奧妙的探索之路，更激發了科學家們剖析人類基因圖譜的偉大信念。

近年來，遺傳學不僅確認遺傳性疾病的生理表現和畸形，也確認其特定的行為模式，包括：發展和行為上的特徵，如：認知、語言、行為問題和心理疾病。有些病人可能是因為這些行為模式而被轉介到OT、PT、ST或psychiatrist等醫療團隊之一，如果能確認這些表現出來的症狀，將有助於轉介到遺傳學家做進一步的診斷確認。診斷遺傳性疾病對於應用在遺傳諮詢是很重要的，可以提供父母預後及未來懷孕風險的諮詢。也可促進早期介入治療和一些特定的治療建議。

二.Principles of medical genetics

染色體疾病是由於在進行下列過程時發生錯誤所產生：（1）女性形成卵子（2）男性形成精子（3）受精作用（4）受精卵分裂。在所有的懷孕過程中，有75％胎兒有染色體異常，而只有0.6％的胎兒可以存活到生產，大部分染色體異常的胎兒在懷孕初期（小於12週）便會自動流產。

染色體疾病有可能是數目上或結構上的異常。數目上的異常通常是來自於染色體的不分離（non-disjunction）或後期延遲（anaphase lag）。不分離是指染色體之間或是同源染色體之間無法分開。而後期延遲是指染色體在細胞分裂後期時由於某一染色體的移動延遲，以致於使其一子細胞的細胞核少了一個染色體。結構上的異常則來自於轉位（translocation）、缺失（deletion）、環狀染色體（ring chromosome）、重複（duplication）、逆位（inversion）、對等染色體（isochromosome）或是中心片段（centric fragments）

三.Clinical features of genetic syndrome

A. 染色體數目異常疾病－

1.Down syndrome：

（1）發病機制：三染色體21（三染色體是指有三個特定的染色體），發生率是1/650－1/1000活產嬰兒。隨著產婦年齡，45歲以上的產婦是1/40。

（2）生理特徵：斜上眼、內贄贅皮皺摺、扁平圓臉、扁平枕骨、低位耳、舌大凸出、扁鼻、身材矮小。其他醫療問題，如：低張力、聽覺障礙（60％-8％）、視覺問題（白內障與斜視－2％）、先天性心臟病（46％）、分泌性中耳炎、甲狀腺機能低下、癲癇（10％）

（3）發展及行為特徵：中重度MR、語言發展遲緩（表達性受影響較大）。40歲後便開始早發性痴呆（阿茲海默症），通常活不過50歲。有些學者發現他們有過動、攻擊性、衝動等行為特徵。

2.Turner syndrome（TS）：

（1） 發病機制：女性性染色體部分或全部缺失。發生率是1/2500活產女嬰

（2）生理特徵：身材矮小、缺少第二性徵、短趾/指、腸胃道疾病、先天性心臟病、高血壓、腎臟畸形、不孕、甲狀腺炎、聽覺喪失（25％成人）。而女性在發展上的失能已經被證實與ring X chromosome有關。

（3）發展：IQ通常是正常的（語言智商高於操作智商），但神經生理上的障礙常導致她們有較高的危險因子在學校表現上。視覺空間知覺的異常可能是造成數學及相關科學科目學習困難的原因。有些學者推測，在腦部重要的發展階段，由於基因錯亂所造成的賀爾蒙分泌異常可能會影響認知的處理。Johnson et al.（1993）指出，TS個案在青春期時缺少雌激素可能和其event-related brain potentials不成熟的反應模式有關且在視覺空間的活動中有較差的表現。Skuse and colleagues（1999）研究發現，當單一X染色體來自母親時其精神症狀和認知的損傷較嚴重，推測與X-linked的印痕位置會影響社會認知技巧和行為。（as cited in Marria moldavsky et al , 2001）

行為特徵：

幼兒早期－不成熟行為及過動的發生率有增加的趨勢

青少年期－不佳的同儕關係和自我影像（self-image）

青少年及成人期－有較高風險的行為異常、焦慮、憂慮、社會孤立和低自尊

照顧者要特別注意其友誼、課外活動和學校表現，因為可能潛藏著心理問題。特別是有社會和課業成就上問題存在時。

3.Klinefelter syndrome：

（1）發病機制：多一個染色體來自父親或母親的男性（47, XXY），在不孕的男性中出現率更高。發生率是1/500活產男嬰。

（2）生理特徵：女性體型、在青春期有男性女乳症、體毛呈女性分布、性腺功能不足、四肢長但不高、肌肉無法達到正常發展、脊柱側彎、肺氣種、糖尿病、骨質疏鬆、靜脈曲張

（3）發展及行為特徵：智力通常是正常的，可能會有人格方面的疾病

4.Edwards’ syndrome

（1）發病機制：三染色體18，發生率是1/8000活產兒

（2）生理特徵：長型頭顱、小下頷、低位耳、大耳垂、先天性心臟病、指頭重疊、發育遲緩，90％在第一年會死亡。

5.Patau syndrome：

（1）發病機制：三染色體13，發生率1-14000

（2）生理特徵：嚴重唇裂、顳部狹窄耳部畸形與耳聾、腦部構造畸形、先天性心臟病、腎臟畸形、多趾/指、眼小兒畸形、眼距寬（甚至無眼睛），出生後數小時到數天內死亡。

B.染色體異常結構－

（a）deletion－

1.Prader-willi syndrome（PWS）：

（1）發病機制：60％-70％的個案是來自父親的染色體15有缺失（15q11-13），25％-30％是只有來自母親的15號染色體而缺乏來自父親的15號染色體。與Angelman syndrome同是因印痕（imprinting）現象引起的表現迥異。印痕性是指同一對染色體或是對偶基因如果其來源不同，則其基因表現的程度也不同。而PWS是因為來自父親的染色體有缺失而AS是來自母親的染色體有缺失，所以其表現型態不同。發生率是1/16000-1/25000，是最常造成人類肥胖的症狀

（2）生理特徵：甲狀腺機能不足、顳骨直徑窄、杏眼、嘴角下彎、上唇薄、色素過少、身材矮小、肥胖、斜視、脊柱側彎、外生殖器發育不良、前額凸出

（3）發展及行為特徵：嬰兒期，警醒度低、哭聲微弱、反射差（包括：poor suck，造成餵食問題並導致生長失敗）；young children，可能會很安靜，白天時過度想稅和動作活動降低；older children，則顯得倔強、暴躁、衝動和攻擊性。他們表現出情緒變動大、低自尊和分心等特徵。在1-6歲時因為缺少飽足感造成攝食過度和肥胖，而攝食過度和行為問題（易怒、衝動和攻擊性）惡化有關。個案會有強迫感（包括食物和非食物）、強烈衝動和重複性行為（捏自己），有些研究報告指出他們常有憂慮、焦慮和自閉特徵。在智力方面。平均IQ大約在70左右，但他們在認知上有一長處就是視覺空間整合的能力佳，所以拼鋸齒狀拼圖很厲害。Frangiskakis et al., 1996,研究指出WS的個案不佳的視覺空間結構性能力可能和LIM-Kinase 1 gene的缺失有關（as cited in Marria moldavsky et al , 2001）。此外，他們有好的閱讀和了解技巧、長期記憶、和好的表達性字彙；較差的短期視覺和動作記憶及算數技巧。

2.Angelman syndrome（AS / 快樂木偶症）：

（1）發病機制：40％的個案是因為來自母親的染色體15的長臂有缺失（15q11-13），少部分是因印痕性造成的（有2個來自父親的15號染色體）；約有25％的個案是因為在UBE3A基因發生突變造成。發生率是1/12000－1/15000

（2）生理特徵：小頭、扁平枕骨、下顎突出、大嘴、牙縫大、唾液分泌過多、磨牙、、低張。有些人會有反胃、嘔吐的症狀、癲癇（80％-90％且通常在3歲前發作，隨著年齡增加而減少）。發生率是8/100000

在染色體異常疾病中，除了AS與癲癇有高度相關外，還有Wolf-Hirschhorn syndrome、Miller-Dieker syndrome、inversion duplication 15 syndrome、terminal deletions of chromosome 1q and 1p、ring chromosome 14 and 20（Rita singh et al., 2002）

（3）發展及行為特徵：重度MR、小腦運動失調、四肢及軀幹有jerky movement、話少、愛笑，但仍發現有不順從、過動、攻擊性和易怒。2001,Wenche Helence等學者研究20位AS小孩的認知發展，發現所有個案認知層度都在Piaget’s sensorimotor cognitive period（0-2歲,stage3-6）。在語言上的發展平均是9個月（根據Griffiths’ mental developmental scale3），表達性語言最多包含4-5字。

3.Smith-Magenis syndrome（SMS）：

（1）發病機制：染色體17短臂有缺失（17p11.2），發生率是1/25000。

（2）生理特徵：扁平大頭、寬鼻樑、嘴角下彎、下巴向前突出、寬大的手掌、腳趾小、像馬低沉的聲音、身材矮小、不孕、因耳朵感染造成的聽覺喪失。少部分的人有心臟缺失、腎臟及甲狀腺異常、脊柱側彎、癲癇、生殖器異常的特徵。

（3）發展：IQ大部分在70以下，有學者指出認知能力在順序處理、短期記憶較差但相對於短期則有較好的長期記憶、對環境的警覺、對有意義的視覺細節和閱讀的注意力，此外還有語言發展遲緩。嬰兒時期低張、早期餵食困難、deep tendon reflexs降低、對聽及溫覺敏感度降低、下肢肌肉減少、肌肉無力、嚴重睡眠障礙。

行為特徵：約50％-100％的個案有過動、衝動、無休止的動作（restless）、衝動、易怒、攻擊性和分心的行為。約70％-100％的個案被報告指出有attention-seeking behavior、暴躁的脾氣和對人群有攻擊性。此外，有67％-100％的個案有自傷行為（抓或捏自己、撕指甲）。許多個案也被指出有自閉症的特徵，如：拒絕改變、重複問問題..等。

4.Williams syndrome（WS）：

（1）發病機制：在染色體長臂有缺失（7q11.23）。發生率是1/10000。

（2）生理特徵：小妖精臉（星狀虹膜、內皮皺摺、扁鼻樑、小顎、鼻唇間較長、嘴唇飽滿、大耳垂）、心臟血管異常、高血壓、牙齒及腎臟異常、低血鈣、低張、生長遲緩

（3）發展：智力多較平均低，MR可能是輕或中重度。智力分數在語言智商高於操作智商，雖然早期可能有語言發展遲緩的現象，但在認知中則有相對的優勢。他們在了解他人複雜的心理狀態和臉部表情的能力具有優勢，且他們在音樂方面也有天賦。但在視覺動作整合上較差，且對於整體性及總合性的組織有困難，所以在很多方面WS小孩表現出有學習障礙。

行為特徵：小孩通常是吵鬧和過度友善的，可能會跟著陌生人走。有些小孩在5歲前則有自閉形式的行為。此外，有些WS的小孩表現出無休止的（restless）、過動、分心、attention-seeking behavior等行為特徵。

5.Velcardiofacial syndrome（VCFS）：

（1）發病機制：在染色體22長臂（22q11.2）有一微小的缺失，發生率是1/5000。

（2）生理特徵：長臉、眼瞼裂縫狹窄、鼻管突出、鼻尖呈球狀、小嘴、後縮頷、身材矮小、手和手指細長、唇顎裂、低血鈣、免疫缺乏、心臟畸形

（3）發展及行為特徵：智力通常是正常的（通常語言智商高於操作智商），但動作及語言發展遲緩及持續性的協調障礙是常見的。學習障礙也常被發現，多是差的算術技巧，但他們有較好的閱讀及拼音能力。有些學者則發現他們在抽象思考有困難且有分心的現象。VCFS的小孩通常是退縮的且有差的社會互動技巧。他們很少有臉部表情，說話時多是以單調的語氣。VCFS有較高的精神疾患的比例，主要是bipolar spectrum disorder。也有研究指出30％的成人有妄想型精神分裂症。VCFS的個案可能有一些精神上的症狀，有些學者認為這可能和在22q11.2的缺失中包含catechol-Omethyltreasferase（COMT－兒茶酚氧甲基轉移酶）gene有關。有較低的COMT活動的個案被預期有較高程度的兒茶酚酶結合有關，而較高程度的兒茶酚酶結合會降低正腎上腺素和dopamine。

6.Cri du chat（貓哭症）：

（1）發病機制：在染色體5短臂有缺失（5p15.2）或是染色5整個短臂缺失。

發生率是1/50000出生兒

（2）生理特徵：小頭、圓臉、哭聲像貓叫（出生後幾週內）、眼距過寬、內贄贅皮、斜視、低位耳、突出的鼻子、臉部不對稱、出生體重低、生長慢

（3）發展：MR（輕-重度）

7. 13q- syndrome：

（1）發病機制：染色體13的長臂有部分缺失，發生率－男：女＝1：1

（2）生理特徵：小頭、三角頭畸形、前腦無裂畸形、大的低位耳、突出的鼻子、上瞼下垂、視網膜胚細胞瘤、小眼畸形、小頷、上顎突出、短蹼頸、小或缺少拇指、足趾彎斜、短大的大拇趾、隱睪症、尿道下裂。可能還有心臟、骨盆和腎臟的缺失。

8. 18p- syndrome：

（1）發病機制：染色體18的短臂有缺失，發生率男：女＝1：2。父母年齡越大其所生的子女發生率越高。

（2）生理特徵：上瞼下垂、內贄贅皮、鼻樑低、嘴角下彎、圓臉、上顎突出、突出大耳、小頭、胸骨較低、蛀牙發生率高、手腳較小、低張、生長遲緩

（3）發展：平均智商在45-50，但有些是在正常的範圍；語言發展遲緩。

行為特徵：易分心、情緒易變、無休止的行為..等。

（b）duplication and inversion－

Isodicentric chromosome 15：

（1）發病機制：染色體15q不規則（在15q11-13有部分重複和逆位的情形），是細胞遺傳學中最常被報告指出傳承自母親的有autistic disorder 的個案

（2）生理特徵：低張、癲癇（在嬰兒時期就發作，最早可能出現在第6周）

（3）發展及行為特徵：語言發展遲緩

C.三核苷酸重複疾病－

1.Fragile X syndrome：

（1）發病機制：三核甘酸重複延展有關，與位於X染色體上的FMR1基因有關。發生率男性是1/4000

（2）生理特徵：在男性方面有hyperextensible finger joint、double-jointed thumbs、扁平足、像絨毛的皮膚、長臉、下顎凸出、前額高、巨睪。其他醫療問題，如：癲癇、重複感染、疝氣、斜視、脊柱側彎。

（3）發展及行為特徵：有輕度到重度MR，在抽象思考、因果關係、數學、短期記憶和視覺動作協調有困難。語言發展約可達48個月後停滯在此程度。女性帶有FMR1基因者可能有學習、認知和情緒上的障礙，約有50％是borderline IQ或MR，50％是智力正常的；男性則對觸摸、聽覺刺激、視覺刺激過度敏感，這和他們建立eye-contact困難有關（他們會轉開頭、用手遮著眼睛或緊閉眼睛）。此外，過動、分心、情緒不穩定也是常見的，且約有70％的個案符合ADHD的診斷。有些個案呈現出對社會互動沒興趣或社會退縮，約有15％的個案符合自閉症的診斷，其他的個案可能會出現自閉的特徵或精神分裂性人格。在智能不足的個案中，染色體易碎症較常出現焦慮症狀。

D.單點突變：－

1.Rett syndrome：

（1）發病機制：與X染色體上MECP2基因突變有關，只出現在女性的進行性神經性疾患，男性帶有致病基因的X染色體，卻無對應的正常染色體，因此在出生前即流產或死亡。發生率是1/1000-1/15000女性。

（2）生理特徵：小頭、EEG異常、閒歇性屏息呼吸、換氣過度、窒息、脊柱側彎、低張、癲癇

（3）發展及行為特徵：早期發展正常，在5-48個月開始出現頭部生長減少。在6-30個月時喪失以前擁有的有目的的手部動作後出現固著性的midline hand movement（hand wringing、hand washing、clapping、tapping＆mouthing）。1-4歲時，出現gait apraxia＆truncal（緊抱） apraxia，但有些小孩仍保留移動力。由於操作物體的能力喪失，但仍有視覺注意力，所以凝視是他們與環境互動重要的方式。在語言發展上，表達性及接受性語言都有嚴重的障礙。

2.Brunner syndrome：

（1）發病機制：在MAOA gene的入碼區太早停止入碼造成單胺氧化脢（monoamine oxidase A）缺少。發病的男性中每5位有一位發現在MAOA gene的第八個外基因有單點突變。

（2）生理特徵：沒有特別的畸形特徵或先天性異常

（3）發展及行為特徵：輕度智能障礙或borderline IQ。發病的男生被描述為較退縮與害羞。在某段時間中（1-3天）他們會有重複且連續的攻擊和暴力行為，在這段時間他們會睡得很少。在有關性方面的異常行為包括：暴露狂、偷窺狂、捉住女性並企圖強暴。此外，還有手部固著性動作，如：濕濕的手（hand wringing）、抓（plucking）、無用的（fiddling）等特徵。Brunner et al.,1993發現Brunner syndrome的個案有MAO-A缺失者表現出衝動及攻擊性；有MAO-B缺失者表現出則沒有出現相同的行為型態（as cited in Marria moldavsky et al , 2001）

謝謝分享~

请问一下有16P11.2缺失综合症的相关资料吗？谢谢